抑郁症诊疗客观化特征指标研究进展

胡斌

 

抑郁症是一种常见的心境障碍。近年来由于工作节奏加快、生活压力增大，各种应激因素增加，抑郁症的发病率不断升高。目前，抑郁症已成为全球第四大致残疾病。据世界卫生组织( WHO) 预测，到2020年，抑郁症将成为仅次于缺血性心脏病的第2 位致残疾病。因此，有关抑郁症诊疗与防治问题的研究日渐引起医学界重视。

在当前的抑郁症等精神疾病诊疗手段上主要存在三个问题：一，患者群体量较大，且呈现逐年增长趋势；二，医护资源匮乏，无法满足当前需要。国内注册精神科医师16000余人，平均每10万人口拥有1.26名，比全球平均水平低70%；三，诊疗缺乏客观的评估与反馈，不具备隐私性与实时性。现有的诊疗方式主要通过医生的询问观察及量表，其缺陷为容易受主观因素影响，缺乏客观的辅助诊疗手段，不能实时监测病情。为此，近年来欧美国家已将基于生物信息反馈的客观化诊疗设为主要解决课题之一，其关键问题在于客观化的衡量指标研究。在过去的十几年间，生物信息（脑电、心电、肌电、分子生物等）和行为信息被广泛应用于对精神健康的评估和精神疾病的辅助诊断和治疗上，成果明显且发展迅速。生物信息与行为感知技术利用生物信号反应生物体的生命状态这一特征，通过对感知信息数据的分析，能够识别个体情感、压力水平、情感障碍等因素的变化，进而对精神健康进行客观评估与分析。因此，抑郁症的生物与行为信息指标特征成为近年来的研究热点，尤其是与抑郁症关联性较大的脑电信号、心电信号、分子生物信息及网络行为信息等。

静息脑电是指在受试者不受任何刺激，保持放松状态的情况下，采集到的脑电。目前对于抑郁症静息态脑电的研究多用在比较抑郁症与正常人大脑活动的差异，旨在研究抑郁症的发病机制。Fingelkurts等通过对重性抑郁症闭眼时的静息脑电研究发现重性抑郁症会影响几乎整个大脑皮层的活动，表现为在0.5～30 Hz范围的大量脑电活动的重组，其中对大脑后侧皮层影响最大；同时在额叶、顶叶、枕叶区域都发现了右侧皮层活动过强的不对称性。相对于正常人，抑郁症或有抑郁症史人的左侧额叶表现出频繁的活动，其额叶皮质活动减退。Binder等做了高低抑郁症风险个体静息脑电与解剖学磁共振成像之间的关系的研究，证明了在右顶叶上，有抑郁史的被试显示出更大的alpha波侧化，左侧比右侧活动更强，于是首次报道了alpha波功率与皮层厚度反相关。Smit等研究了静息脑电额叶偏侧化与抑郁症风险的关系，发现只有年轻人的抑郁可能是遗传的，而中年人的抑郁不能是遗传的，而且只在年轻的女性中发现额叶偏侧化与抑郁风险有显著联系。终生抑郁症比从没抑郁的人在所有的情绪体验中都显示左侧额叶活动相对较少。同时静息脑电也被应用到抗抑郁药物的效果评估中，Knott等对于药物治疗抑郁症效果的静息脑电研究发现药理脑电与抑郁症的治疗是有关的：短期的药物治疗不会改变病人的脑电，而长期的药物治疗伴随着显著的脑电改变。此外有学者对母亲抑郁时是否对孩子产生影响进行了研究， Diego等发现如果母亲患有抑郁症，新生儿及周岁以内的婴儿脑电都显示左侧额叶活动减退；对于12～14岁青少年，如果母亲患有抑郁症，其脑电也显示出左侧额叶活动减退，但这个结果只出现在女儿中。这些结果表明静息脑电在抑郁症的研究上已经取得一定的进展，但是也存在一下缺陷：（1）不同类别的抑郁症其发病机理是不同的，静息脑电并不能很好的针对不同类别的抑郁症去进行研究。（2）静息脑电采集到的脑电信息较比单一，不能多方面的对抑郁患者进行评估。

睡眠脑电是指在受试者睡眠的状态下，采集到的脑电。睡眠障碍是抑郁症状群的重要组成部分，睡眠障碍是抑郁发病早期常见的临床症状之一。主要包括了睡眠维持困难、早醒、睡眠过度及晨醒时有心境不佳的表现。自从20世纪70年代首次报道了抑郁症快动眼（REM）睡眠潜伏期缩短，睡眠剥夺可治疗严重抑郁症状后，一些睡眠研究涉及到有关抑郁症病因学假设，但是机制尚不明确。因此，对抑郁患者睡眠脑电进行的深入研究，将有助于揭示抑郁症的发病机理，并可能对抑郁症的临床治疗及预后判断有指导意义。目前对于抑郁患者睡眠脑电的研究，多通过睡眠分期来研究睡眠的不同阶段的持续时间去分析患者的病理特征。目前关于抑郁患者睡眠脑电趋向一致的研究有：1．睡眠异常：总睡眠时间减少，睡眠效率减低，睡眠潜伏期延长，睡眠期相转换增多，醒起次数增多，早醒。2．REM睡眠潜伏期缩短。3．REM前移：Kupter指出，REM前移通常是指从入睡时起到第一次REM阶段出现为止的时间可能是原发性抑郁症所特有的生物学指标，且与药物及年龄影响无关。而后，Akiskal、Reynoide、Pugnetti和Giles等人用缩短的REM潜伏期为指标对抑郁症与对照组及一些抑郁症亚型进行鉴别，并对其灵敏度、特异性月及诊断信度进行检验，结果均支持将REM潜伏期前移作为重型抑郁症的脑电生物学指标。国外有研究认为：病人出现思睡而不是失眠，通常意味着双相抑郁的可能，而不是单相抑郁。Uma Rao等通过对28个单相抑郁青少年的多导睡眠研究发现，之后发展为双相抑郁的患者表现出更长的S1（睡眠1期）和消失的S4 期（睡眠4 期）。而未发展为双相抑郁的单相抑郁病人有着更短的REM 潜伏期、更高的REM 睡眠密度，和更长的REM睡眠时间。 之前的研究表明睡眠脑电可以有效的研究抑郁患者的病理特性，同时睡眠脑电又具有自己独特的优势：（1）有些潜在身体中的疾病，通常在清醒状态下在清醒状态下不容易被发觉。睡眠时，由于大脑对外界刺激的反应减少，这样某些疾病就会显露出来，而且在不同的睡眠阶段显露程度不同。因此对睡眠的生理及病理进行研究，有助于对睡眠障碍及其抑郁病患进行诊断与治疗。（2）研究有抑郁倾向和睡眠障碍的受试者的睡眠分期，对抑郁疾病的检测、预防和治疗有重要意义。当然睡眠脑电也有它的缺陷，也就是采集时间跨度大，采集不方便等。

任务状态下的脑电----ERP也称为内源性事件相关电位，是人对外界或环境刺激的心理反应。它是当人对某客体进行认知加工(如注意、记忆、思维)时，通过平均叠加技术从头颅表面记录到的大脑电位，直接反映了神经电活动，具有实时性和无创性的特点，将刺激事件、心理反应和脑电活动有机地联系起来，能对大脑病变进行准确时间定位，被誉为观察脑的高级功能的窗口，得到了研究者们的青睐。

上世纪五十年代随着ERP技术的应用，从而为人类认知功能研究开创了一个新纪元。除了正常人在某种特殊状况下表现出认知功能异常外，许多类型的临床精神疾病患者伴有认知功能障碍。抑郁症患者表现出明显的注意力不集中、记忆力下降、负性认知偏差等症状，近年来，越来越多的成分如P300，CNV、N400等应用于研究患者的认知状态，以期对抑郁症患者的诊断、发病机制等研究提供客观指标及理论依据。

在ERP研究中，P3是反映注意状态的常用指标，学者们对这一成分研究较多，结论并不完全一致。Nikendei在词汇决定任务中发现抑郁患者对疼痛词呈现出更高的P3波幅；Nandrino等人也发现抑郁患者对负性词的反应是P3波幅增高，反映了抑郁患者对负性刺激的更多注意加工。然而与此同时James通过视觉oddball序列呈现刺激，却发现抑郁患者对情绪面孔的反应是P3波的潜伏期延长、波幅下降，尤其对于40％强度的高兴面孔则更明显，原因可能是低效价的高兴面孔对抑郁患者来说新异性不够，因而没有吸引更多的注意资源，从而表现出P3波幅下降。应该指出的是研究中对ERP波形的正确采集、分析和解释是得出正确结论的关键。

    CNV波幅与被试者作出反应的反应时间有一定关系，即反应时间短，CNV的波幅就大。Timsit-Berthier报道了抑郁症患者中CNV波幅下降。患者CNV波幅下降，或许与多巴胺能系统活性减低以及临床上情绪低落有关；同时反映了抑郁症患者中常见的异常弱的期待行为。张明岛和陈兴时的研究表明CNV波幅有着较大的异质性，抑郁症患者虽然平均后的CNV波幅较低，但是如在处理前将数据分成两组，则显示高的CNV波幅和低的CNV波幅两种。并且报告病人现存症状和和CNV波幅间有相关性意义，即CNV波幅越低，则自杀企图越频繁；CNV波幅越高，则躯体不适症状(头痛、心悸、头晕、胸闷)更严重。Ashton等研究CNV与临床量表的相关性，实验首次病人未经过治疗，之后服用抗抑郁药，在l、3、6周进行试验。Beck抑郁自评量表和汉密尔顿量表在随访中有了很大变化。以量表分为指标的抑郁程度加深，未治病人的CNV波幅越小。病人在随访中显示，虽然随着临床症状的改善，CNV波幅有所增大，但是并不显著。结果提示，低波幅CNV与抑郁症的严重程度关系密切，而与诊断分类无关。

ECG心电图指的是心脏在每个心动周期中，由起搏点、心房、心室相继兴奋，伴随着心电图生物电的变化，通过心电描记器从体表引出多种形式的电位变化的图形。心电波形的变化特征能够作为心理压力的一个重要指标。

    唐爱华通过分析36例心电图异常的焦虑、抑郁病人的心电图改变，36例病人的心电图改变以室性心律失常及ST-T改变为多数，抗焦虑抑郁后室性心律失常有明显改善，而ST-T改变不明显。俞智勇通过研究25名符合CCMD-3抑郁症诊断标准的抑郁症患者的心电，发现抑郁症患者的交感神经张力明显下降，而迷走神经的张力明显增高，交感和迷走神经的均衡性受到破坏，迷走神经占优势。研究证明，焦虑、抑郁情绪，可使交感神经系统活动动能亢进，引起血中儿茶酚胺浓度升高，从而增加腺甘酸环化酶的活性，使细胞内cAMP浓度增加，钙离子内流增加，通过后除极引起室性心律失常。另外，焦虑抑郁引起植物神经功能紊乱，使交感神经和副交感神经功能失调，导致心肌的自律性和异位起搏点兴奋性增高，从而影响了心肌的传导系统和心肌的复极化，诱发心律失常及ST-T改变。为了探索心理压力怎样产生Q-T间期延长和T波凹陷的时候发现，Gábor Andráss等用视频刺激产生积极心理压力，用延长的体育锻炼作为消极心理压力，研究表明心率在这前种压力下显著增加，在后种压力下没有显著变化。Huang等发现当压力伴随着愤怒和憎恨时，Q-T间期会变短。

    在分子生物学方面，研究者指出参与突触结构的蛋白质Rac1可能是抑郁障碍的生物标记物；抑郁障碍人群多个脑区中存在5-羟色胺（5-HT）受体结合力的下降，说明脑内5-HT递质减少是抑郁障碍的易感性标记。抑郁障碍人群存在下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能异常，皮质醇抑制与促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）刺激试验可以用于评估抑郁障碍人群皮质醇功能异常。应激可导致不同脑区的脑源性神经营养因子（BDNF）分泌减少，可能与抑郁障碍的病理机制有关。Hoefgen等人的大样本研究证实，5-羟色胺转运体基因多态性的变异是抑郁障碍的易感因素。针对色氨酸羟化酶（TPH）基因的各项分子遗传学研究证实其可能是重性抑郁障碍新的易感基因。Egan等人的研究表明，BDNF 的功能SNP rs6265（Val 66 Met）与MDD人群认知缺陷相关，Met 等位基因携带者情景记忆受损，且MDD人群的BDNF Met基因型携带者的HPA轴活性增高。最新研究发现，BDNF 基因rs988748- (GT)n -rs6265 构成的单倍型可显著增加MDD的易感性；MKP-1基因在抑郁障碍人群大脑组织中的水平升高2倍，提示MKP-1可能是促进抑郁障碍发作的关键基因。

    抑郁障碍不仅存在上述生物学的异常，而且也存在心理学的异常特征，如心境低落、动力缺乏、兴趣减退、反应迟滞、行为活动减少等。在心理学相关的行为学研究中，考虑到试验方案的可操作性和普适性等特点，拟从被试人群的移动网络行为中发掘出潜在的抑郁症状特征。既有研究表明，用户的网络行为和其自身的抑郁水平存在着密切的联系。目前在我国，手机已成为第一大上网终端，开展针对移动终端的网络行为研究能够使得潜在抑郁风险预警具有更好的普适性。在移动网络行为数据的研究表明，用户的移动网络使用偏好与自身的抑郁状态呈现正相关关系。在语音研究方面，已有研究证明，语音属性方面的差异可以有效反映人的抑郁状态。但是，上述既有研究多关注于某一特定种类的网络行为，缺乏通过综合分析多种类型的网络行为来深入研究网络行为与心理健康状态之间的联系，因此有必要开展基于文本、交互、语音等多种类别网络行为特征指标的抑郁障碍高危性程度的测量方法与技术研究。

综上所述，脑电信号、睡眠、分子生物学信息与移动网络行为等普适化生物、心理信息与抑郁障碍具有较显著的相关性，而且对于抑郁障碍显示出较好的分辨性，对于分析抑郁患者的发病机理以及进一步的有效检测、预防和治疗有重大意义，也是将来研究的重要方向。

（因篇幅受限，此处参考文献略去）